Dale (Seth Rogen) ist ein perspektivloser, in den Tag hinein lebender, dauerkiffender Zusteller von Vorladungen und Klageschriften. Sein Leben dreht sich um eine einzige Konstante, die seinen Alltag strukturiert und bestimmt: Das Kiffen! So kommt es auch, dass er ein innigeres Verhältnis zu seinem Zusteller Saul (James Franco) als zu seiner Freundin Angie (Amber Heard) hat. Als Dale Zeuge eines brutalen Mordes wird, in dem auch eine Polizistin involviert ist, verlässt er fluchtartig das Geschehen, vergisst aber Reste seines Joints der exklusiven Mischung „Ananas Express“ am Tatort – und zieht dadurch das Interesse der Killer auf sich und seinen Dealer-Kumpel Saul…
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