Als Rachel Ashe Lynn (Piper Perabo) auf die Chihuahua-Hündin Chloe (Drew Barrymore) aufpasst, die ihrer Tante gehört, entwischt das Tier plötzlich Rachels Obhut. Rachel macht sich zusammen mit ein paar Helfern auf die Suche nach Chloe. Die Chihuahua-Hündin erlebt derweil auf den Straßen einige gefährliche Abenteuer jenseits der behüteten Existenz, die sie gewöhnt ist. So versucht der fiese Dobermann El Diablo (Edward James Olmos) die Chihuahua-Dame einzufangen, damit sein Herrchen ein Lösegeld für das Tier bekommen kann. Aber da hat der brutale Köter die Rechnung ohne den ehemaligen Polizeihund Delgado (Andy Garcia), die Ratte Manuel (Cheech Marin), den grenzwertigen Leguan Chico (Paul Rodriguez) sowie Rachel und ihrer Begleiter gemacht. Die wollen den gemeinen Plan durchkreuzen und Chloe retten, damit die arme Chihuahua-Hündin wieder in angenehmen Verhältnissen leben kann…
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