Die lang erwartete Fortsetzung der knallharten, stilisierten, innovativen Saga der MacManus-Brüder Connor und Murphy (Norman Reedus, Sean Patrick Flanery): Die beiden halten sich mit ihrem Vater, Il Duce (Billy Connolly), in den tiefen Tälern Irlands versteckt, weitab von ihrer früheren Existenz als Selbstjustiz ausübende Rächer. Als ihnen zu Ohren kommt, dass ein geliebter Priester von dunklen Kräften innerhalb der Mafia umgebracht worden ist, kehren die Brüder nach Boston zurück, um gewaltsam und blutig die Mörder zur Verantwortung zu ziehen. Mit einem neuen Komplizen (Clifton Collins Jr.) und einer sexy FBI-Agentin (Julie Benz) heften sie sich an ihre Fersen. Die Saints sind wieder da und ihre Gegner sind einmal mehr abgebrühte Mafiosi. Allen voran der Anführer des Organisierten Verbrechens Concezio Yakavetta (Judd Nelson), der für die zurückliegenden Morde der Saints Rache nehmen will.
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