Nachdem er im Bürgerkrieg entscheidenden Anteil am Sieg der Nordstaaten hatte, will das Halbblut Keoma (Franco Nero), Sohn eines weißen Vaters und einer indianischen Mutter, in seine Heimat zurückkehren, obwohl er dort aufgrund seiner indianischen Wurzeln immer gelitten hat. Er muss feststellen, dass sich vieles verändert hat. Der Südstaatengeneral Caldwell (Donald O’Brien) hat sich nach dem Krieg zum Herrscher über die Stadt aufgeschwungen und verdient an allem mit. Damit nicht genug, die Pockenseuche hat die Stadt heimgesucht. Caldwell lässt alle Infizierten und Verdachtsfälle in den Behausungen bei der alten Mine in der Nähe einsperren. Den Transport von Arzneimitteln in die Stadt untersagt er. Keoma stellt sich dem General und dessen Leuten entgegen. Der Kampf soll auch zu einer Abrechnung mit seiner Vergangenheit werden. Auf der Seite von Caldwell stehen auch Keomas drei Stiefbrüder (Orso Maria Guerrini, Antonio Marsina, Joshua Sinclair), die ihn als Kind verprügelt und misshandelt haben. Unterstützung erfährt Keoma zu Beginn nur von dem ehemaligen Sklaven George (Woody Strode), einem der wenigen Freunde in seiner Jugend. Später schafft er es noch einen Arzt (Leonardo Scavino) zu überzeugen, ihm zu helfen und schließlich zieht auch sein Vater (Italo-Western-Legende William Berger), einst der gefürchteteste Schütze des Wilden Westens, nun alt und grau geworden, an seiner Seite in die Schlacht gegen Caldwell und seine Männer.
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