Die US-amerikanisch-mexikanischen Grenze ist Schauplatz eines blutigen Drogenkriegs. Javier Rodriguez (Benicio Del Toro), Drogenpolizist, will der Bevölkerung ein bisschen Hoffnung geben. Doch er gerät zwischen alle Fronten aus verfeindeten Drogenkartellen, korrupten Polizisten und amerikanischen Geheimdiensten. High-Society-Frau Helena Ayala (Catherine Zeta-Jones) erwacht aus ihrer heilen Welt, als ihr Mann Carlos (Steven Bauer) in ihrem Haus in San Diego von der DEA verhaftet wird. Sein immenser Reichtum stammt ausschließlich aus groß angelegtem Drogenhandel. Sie versucht, einen Killer auf den Hauptbelastungszeugen Eduardo Ruiz (Miguel Ferrer) anzusetzen, der ihren Mann verpfiffen hat, nachdem er von den US-Drogencops Montel Gordon (Don Cheadle) und Ray Castro (Luiz Guzman) hochgenommen wurde. Der konservative Richter Robert Wakefield (Michael Douglas) hat ganz andere Probleme. Er soll in Washington zum obersten Drogenjäger der USA werden. Allerdings merkt er zu spät, dass seine 16-jährige Tochter Caroline (Erika Christensen) selbst drogensüchtig ist…
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