500 Jahre nach unserer Zeit. Die Menschheit hat ferne Planeten besiedelt, sich dann jedoch in einem Bürgerkrieg zwischen der Allianz und den Randwelten entzweit. Zwar siegte die Allianz, doch noch immer gibt es Widerstandskämpfer – die Browncoats. In diesem Setting schlägt sich der abgehalfterte Kriegsveteran Kapitän Malcolm Reynolds (Nathan Fillion) mit kleinen Gaunereien und Frachtaufträgen auf dem Raumschiff Serenity durchs Universum. Mit dabei: Mals alte Kriegsgefährtin Zoe (Gina Torres), ihr Mann und Pilot Hoban „Wash“ Washburne (Alan Tudyk), der Söldner Jayne (Adam Baldwin) und Mechaniker-Ass Kaywinnit Lee „Kaylee“ Frye (Jewel Staite). Zusätzlich mit an Bord sind zwei Passagiere, Dr. Simon Tam (Sean Maher) und seine Schwester River Tam (Summer Glau), die von der Allianz erbittert verfolgt werden. Denn River Tam, vordergründig ein schüchternes Mädchen mit telepathischen Fähigkeiten, ist hinter dem schönen Gesicht auch eine unberechenbare Kampfmaschine – und trägt außerdem Informationen mit sich, die der Allianz gefährlich werden könnten…
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