Jamie (Michael Cera) ist ein gelangweilter Amerikaner Mitte Zwanzig, der sich auf einem Selbstfindungs-Trip quer durch Chile befindet. Er und seine Freunde planen in eine entlegene Region im Norden des Landes zu reisen, um die Wirkung einer halluzinogenen Wunder-Droge zu erleben, die aus dem sogenannten San-Pedro-Kaktus gewonnen und bei einem uralten spirituellen Ritual verwendet wird. Im Vollrausch auf einer Party lädt Jamie eine fremde Frau, die sich selbst als Crystal Fairy (Gaby Hoffman) vorstellt, dazu ein, sich ihm und seinen Freunden anzuschließen. Als die Gruppe an einen abgelegenen Strand gelangt und es dort tatsächlich schafft, die vermeintliche Super-Droge wie geplant zusammenzumischen, beginnt das wahre Abenteuer…
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